在医疗健康领域，“相关性”与“因果性”的区分始终是临床决策、科研创新与公共卫生防控的核心前提。传统基于观察性数据的相关性分析，虽能快速发现变量间的关联（如某种药物与症状缓解的关联、某类行为与疾病发生的关联），却无法排除混杂因素干扰，易导致误导性结论——例如，并非所有“服药后症状改善”都源于药物本身，也并非所有“风险因素与疾病共存”都存在明确的因果传递。因果推断作为一种能够量化变量间因果关系、剥离混杂干扰的方法论，已逐步渗透到医疗健康的全流程，其中，药物疗效验证与疾病风险因果溯源是两大最核心、最具实践价值的应用场景，既支撑着临床治疗方案的优化，也为疾病预防、病因探索提供了科学依据。
一、药物疗效验证
从“关联”到“因果”，筑牢临床用药安全防线。
药物疗效的科学验证，是因果推断在医疗领域最经典、最成熟的应用。其核心目标是明确“药物干预”与“患者结局改善”之间的因果关系，即回答“药物是否真的能治疗疾病”“治疗效果多大”“在哪些人群中效果更显著”等关键问题，排除安慰剂效应、选择偏倚、混杂因素（如患者基础健康状况、合并用药、生活习惯）的干扰，为药物获批、临床指南制定提供刚性证据。
1.核心方法论
随机对照试验（RCT）是药物疗效因果推断的“金标准”。其核心逻辑是通过随机分组，将研究对象均匀分配至试验组（接受目标药物）与对照组（接受安慰剂或常规治疗），使两组对象在年龄、性别、基础疾病、生活习惯等潜在混杂因素上保持均衡，从而确保“分组”是唯一的系统性差异，此时两组患者的结局差异可归因于药物干预本身。例如，在验证某款新型降糖药的疗效时，通过随机分组，排除肥胖程度、饮食结构、运动习惯等混杂因素的影响，若试验组患者的糖化血红蛋白水平显著低于对照组，且差异具有统计学意义，则可明确该药物具有降糖疗效。
但RCT存在局限性——研究周期长、成本高、样本量有限，且研究人群严格筛选（排除合并严重基础疾病、特殊人群），与真实临床场景存在差异，难以完全反映药物在广泛人群中的实际疗效。因此，基于真实世界数据（如电子健康记录EHR、医保数据、药品不良反应监测数据）的因果推断方法，成为RCT的重要补充，其核心是通过统计模型校正混杂因素，还原药物与疗效的因果关系。
常用的校正方法包括倾向得分匹配（PSM）、逆概率加权（IPW）、双重机器学习（DML）等。其中，DML通过分离处理效应与协变量影响，能有效处理高维混杂问题，适配EHR中包含的数百个特征数据，降低模型偏差；而因果森林（Causal Forest）可自适应处理数据异质性，自动识别对药物响应更显著的亚组人群，为精准用药提供依据。典型案例：在新型降糖药SGLT-2抑制剂的真实世界疗效验证中，研究团队利用CausalML开源库中的DML方法，分析国内12家三甲医院10万例2型糖尿病患者的EHR数据，校正BMI、年龄、合并用药（如二甲双胍、胰岛素）、并发症情况等20余项混杂因素后，精准估计了该药物的平均治疗效应（ATE），证实其可使糖化血红蛋白水平平均降低0.82%，且对合并冠心病的糖尿病患者，心血管不良事件风险降低23%，其置信区间窄于传统回归方法，结论更具稳健性，为该药物纳入医保报销、扩大临床适用范围提供了核心依据。此外，结合网络分析、统计mediation与深度学习的新型框架，还能在药物发现阶段识别因果靶基因，筛选潜在治疗药物，缩短药物研发周期——典型案例：针对特发性肺纤维化（IPF）这一罕见病，研究团队通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）与双向mediation分析，识别出145个与疾病表型相关的因果基因，并通过DeepCE模型筛选出Telaglenastat、Merestinib等潜在治疗药物，其中Merestinib后续Ⅱ期临床试验证实，可使IPF患者的肺功能下降速度减缓40%，为罕见病药物研发提供了新路径。
2.实践价值
因果推断在药物疗效验证中的应用，不仅为药物获批提供了科学依据，更推动了临床治疗的精准化与规范化。一方面，通过因果分析，可明确药物的适用人群与禁忌人群，避免“一刀切”的用药模式——典型案例：某款PD-1抑制剂在晚期肺癌患者中的整体客观缓解率仅为28%，但通过因果森林分析发现，PD-L1表达水平≥50%的亚组患者，其客观缓解率提升至62%，生存期平均延长10.3个月，而PD-L1低表达患者的疗效与化疗无显著差异，临床指南据此更新，使该亚组患者的治疗覆盖率提升35%，同时减少了低表达患者的无效治疗与不良反应。另一方面，可量化药物的不良反应风险，平衡疗效与安全性——典型案例：在新型口服抗凝药利伐沙班的疗效验证中，研究团队通过倾向得分匹配，校正患者出血倾向、肝肾功能、合并用药等混杂因素，明确该药物在降低静脉血栓风险的同时，对出血高风险人群（如老年、肾功能不全）的出血发生率仅为1.2%，显著低于传统抗凝药华法林（3.8%），为临床医生为不同出血风险人群制定个性化用药方案提供了精准参考。
此外，因果推断还能用于药物重定位研究，即发现已获批药物的新适应症，降低研发成本。典型案例：阿司匹林作为经典的抗血小板药物，常用于心血管疾病预防，研究团队通过因果网络分析，发现其作用靶点COX-1与阿尔茨海默病的因果基因APP存在显著关联，且APP基因表达异常会导致β淀粉样蛋白沉积，引发认知功能下降，而阿司匹林可通过抑制COX-1活性，减少β淀粉样蛋白沉积。后续Ⅲ期临床试验证实，长期小剂量服用阿司匹林（100mg/天），可使轻度认知障碍患者进展为阿尔茨海默病的风险降低37%，为该疾病的治疗提供了新选择，也为药物重定位提供了可复制的因果分析范式。
二、疾病风险的因果溯源
疾病风险的因果溯源，是因果推断在医疗健康领域的另一核心应用，其核心目标是识别疾病发生、发展的根本因果因素（而非简单的相关因素），明确“哪些因素会导致疾病”“因素与疾病之间的因果路径是什么”“不同因素的影响强度如何”，从而为疾病的早期预防、风险筛查、病因干预提供科学指导，从源头降低疾病发生率。
与药物疗效验证“干预→结局”的正向因果推断不同，疾病风险溯源多为“结局→原因”的反向因果推断，需面对更复杂的混杂因素、更长的因果链条，且部分疾病（如慢性病、罕见病）的因果关系具有隐蔽性、多因素协同性，传统相关性分析难以精准溯源。因果机器学习（CML）的出现，有效解决了这一问题——它结合因果推断与机器学习的优势，既能识别变量间的相关性，又能揭示和量化因果关系，适配复杂疾病的溯源需求。
（一）慢性病、罕见病与公共卫生事件的因果溯源
1.慢性病：多因素协同作用下的因果拆解
慢性病（如高血压、糖尿病、冠心病、代谢综合征）的发生是遗传因素、环境因素、生活习惯等多因素长期协同作用的结果，因果链条复杂，混杂因素众多。因果推断可通过拆解多因素间的因果关系，明确各因素的独立作用与交互作用，找到核心风险因素与可干预靶点。
例如，代谢综合征的发生遵循“多米诺骨牌”式的因果链条：肥胖、牙病作为首发因素，通过诱发慢性炎症，进而导致胰岛素抵抗，最终引发血糖、血脂、血压异常，逐步发展为器官损伤甚至生命危机。利用因果图（如定向无环图DAG）可清晰描绘这一因果路径，明确肥胖与牙周炎之间的双向因果关联——肥胖引发的全身炎症会加重牙周炎，而牙周炎的局部炎症又会进一步加剧全身代谢紊乱，两者协同推动代谢综合征的发展。典型案例：国内某社区队列研究，纳入5000名无代谢综合征的居民，随访5年，通过因果中介分析，量化慢性炎症（以C反应蛋白为标志物）在其中的中介效应占比达61%，研究证实，通过控制体重（BMI控制在24kg/m²以下）、定期口腔洁治改善牙周健康，可使慢性炎症水平降低35%，进而使代谢综合征的发生风险降低48%，为社区代谢综合征的预防提供了精准可操作的干预方案。
再如，在糖尿病风险溯源中，传统研究发现“久坐”与“糖尿病”存在相关性，但无法确定是久坐直接导致糖尿病，还是久坐人群多伴随肥胖、饮食不健康等混杂因素。典型案例：中国慢性病前瞻性研究（CKB）纳入10万余名无糖尿病的成年人，随访8年，通过倾向得分匹配与反事实分析，校正肥胖、饮食、遗传、家族史等15项混杂因素后，明确“久坐”是糖尿病的独立因果风险因素，且每天久坐超过8小时的人群，糖尿病发病风险显著升高45%；同时，通过因果交互分析，发现久坐与肥胖存在协同作用，两者共同作用下，糖尿病发病风险提升幅度达120%，远超单一因素的影响，据此，我国糖尿病预防指南新增“每天久坐不超过6小时，每小时起身活动5-10分钟”的建议，为糖尿病预防提供了明确方向。
2.罕见病
罕见病多为遗传性疾病，病因复杂，多数罕见病的致病基因尚未明确，且存在“同病异因”“异病同因”的特点，传统基因测序与相关性分析难以精准定位致病基因。因果推断结合基因组学数据，可通过孟德尔随机化（MR）等方法，排除基因与环境因素的混杂关联，明确基因变异与罕见病之间的因果关系。
孟德尔随机化的核心逻辑是利用基因变异作为“工具变量”——基因变异具有随机分配的特性（如同RCT中的随机分组），且仅通过影响目标暴露因素（如某种蛋白质的表达）作用于疾病，不直接影响疾病结局，也不与其他混杂因素相关，从而确保基因变异与疾病之间的关联是因果关联。典型案例：在罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA）的溯源中，研究团队通过孟德尔随机化分析，纳入全球2000例SMA患者与5000例健康对照的基因组数据，明确SMN1基因缺失是SMA的直接因果因素，且基因缺失的拷贝数与疾病严重程度呈因果相关——纯合缺失（2个拷贝缺失）的患者，多在婴儿期发病，生存期不足2年，而杂合缺失（1个拷贝缺失）的患者，发病年龄延迟至青少年期，病情相对轻微，这一发现为SMA的基因诊断、基因治疗（如SMN1基因替代疗法）提供了核心依据，目前该疗法已获批上市，使SMA患儿的生存期延长至15年以上。此外，结合联邦学习与因果推理的分布式隐私保护方案，可整合多中心、跨区域的罕见病数据，在保护患者隐私的前提下，提升致病基因定位的精度——典型案例：某方案整合中美欧32家医疗机构的罕见病数据，针对遗传性共济失调这一罕见病，通过协同建模，精准定位了3个新的致病基因，使该疾病的诊断准确率从65%提升至90.1%，同时将隐私泄露风险降至0.23%以下。
3.公共卫生事件
在突发公共卫生事件（如传染病暴发、不明原因疾病聚集）中，快速明确疾病的传染源、传播途径与危险因素，是防控的关键。因果推断可通过分析人群暴露史、发病情况等数据，快速锁定因果关联，排除偶然关联与混杂因素，为防控措施制定提供及时支撑。
例如，在某不明原因肺炎聚集性事件中，通过收集所有病例与对照人群的暴露史（如接触过的环境、人员、食物），利用因果树、贝叶斯网络等方法，快速筛选出“接触某类野生动物”“去过某聚集性场所”等关键暴露因素，通过反事实分析验证暴露因素与发病之间的因果关系，排除“巧合”“个体免疫力差异”等混杂因素的影响，明确传染源与传播途径，为快速封控、密切接触者追踪、人群防护等措施的制定提供了科学依据，有效遏制了疫情的扩散。典型案例：2023年某地发生不明原因发热聚集性疫情，累计报告病例42例，研究团队通过因果推断方法，分析病例与120名对照的暴露史，快速锁定“接触携带致病性支原体的禽类”为核心因果因素（OR值=8.9，P<0.001），排除了飞沫传播、食物污染等混杂关联，据此采取禽类扑杀、环境消杀、接触者隔离等措施，1周内疫情得到控制，未出现新增病例。
（二）核心方法论：孟德尔随机化、因果图与中介分析
除了上述提到的倾向得分匹配、因果森林等方法，疾病风险因果溯源还依赖于针对性的因果推断技术，其中孟德尔随机化、因果图与中介分析应用最为广泛。
孟德尔随机化（MR）主要用于解决“反向因果”与“混杂偏倚”问题，尤其适用于遗传因素与疾病、环境因素与疾病的因果溯源，已成为慢性病、罕见病病因研究的核心方法。因果图（DAG）则通过可视化的方式，清晰描绘变量间的因果关系与混杂路径，帮助研究者梳理复杂的因果逻辑，识别潜在混杂因素，为后续的因果分析提供框架——它能直观呈现“暴露-中介-结局”的因果链条，避免因遗漏混杂因素导致的结论偏差。中介分析则用于拆解因果路径，明确某个暴露因素通过何种中间变量（中介变量）影响疾病结局，量化中介变量的作用占比，例如，在肥胖与糖尿病的因果关系中，中介分析可量化胰岛素抵抗的中介效应，明确肥胖是通过影响胰岛素抵抗进而导致糖尿病的，为干预策略的制定提供更精准的方向。
三、因果应用的共性挑战与未来发展趋势
尽管因果推断在医疗健康领域的应用已取得显著进展，但仍面临核心挑战：
一是真实世界数据存在缺失、标准化低等问题，且医疗数据隐私保护要求高，多中心数据融合难度大；
二是部分疾病因果链条复杂，部分因果模型可解释性不足，难以被临床广泛接受；
三是技术落地门槛高，多学科复合型人才短缺。
未来，随着AI与因果推断的深度融合，结合联邦学习等隐私保护技术，将突破数据壁垒，同时简易化分析工具的开发的将推动技术普惠，进一步拓展应用场景，助力精准医疗发展。
四、结语
因果推断为医疗健康领域提供了一种“去伪存真”的科学思维与方法论，从药物疗效的精准验证到疾病风险的根源追溯，它打破了传统相关性分析的局限，为临床治疗、病因探索、疾病防控提供了更可靠的科学依据，推动医疗健康事业从“经验驱动”向“证据驱动”“精准驱动”转型。尽管目前因果应用仍面临数据、技术、落地等多方面的挑战，但随着多学科的交叉融合与技术的不断创新，因果推断必将在医疗健康领域发挥更重要的作用，助力实现“预防为先、精准医疗”的目标。
